Investigadores del CNIC identifican un nuevo mecanismo que regula la inflamación
El interferón de tipo I (IFN-I), una señal ligada a la respuesta antiviral y a la inflamación, participa también en los procesos que permiten frenar una reacción inflamatoria excesiva. Un trabajo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) detalla cómo esta señal ajusta el funcionamiento celular para favorecer la reparación tisular.
La investigación describe un mecanismo por el que el IFN-I modifica el estado de las mitocondrias en los macrófagos, con el objetivo de impulsar la retirada de células muertas y ayudar a que la inflamación se resuelva sin descontrolarse. El estudio se ha publicado en la revista Immunity.
- Claves del descubrimiento
- Mecanismo: ISG15 y mitocondrias
- Evidencias y enfoque experimental
- Contexto: IFN-I y resolución de la inflamación
- Colaboraciones y financiación
Claves del descubrimiento
El CNIC ha identificado cómo una señal asociada a la respuesta inflamatoria y antiviral, el IFN-I, ajusta la actividad mitocondrial de los macrófagos para potenciar la limpieza del daño tisular y evitar una inflamación descontrolada.
La primera autora, Gillian Dunphy, investigadora del grupo de Inmunobiología dirigido por David Sancho, indicó que el IFN-I estimula una proteína concreta, ISG15, que se une a proteínas mitocondriales y provoca dos cambios coordinados: aumento de la producción de ATP y reducción del potencial de membrana mitocondrial. Según lo descrito, estos ajustes metabólicos mejoran la capacidad de los macrófagos para retirar células muertas, lo que favorece la resolución de la inflamación.
Además, la disminución del potencial de membrana mitocondrial activa una proteasa que incrementa la fragmentación de la mitocondria. Ese proceso modifica el metabolismo y reduce la expresión de genes inflamatorios, de modo que el propio IFN-I contribuye a limitar la inflamación.
Mecanismo: ISG15 y mitocondrias
El trabajo sitúa a ISG15 como elemento central en el diálogo entre la señalización del IFN-I y el metabolismo mitocondrial del macrófago. La unión de ISG15 a proteínas mitocondriales se asocia a un doble efecto: por un lado, se incrementa la generación de ATP; por otro, se reduce el potencial de membrana sin que la mitocondria deje de funcionar correctamente.
En paralelo, la bajada del potencial de membrana se relaciona con la activación de una proteasa que favorece una mayor fragmentación mitocondrial. En el marco del estudio, esta reconfiguración mitocondrial se vincula con cambios en el metabolismo y con una menor expresión de genes inflamatorios.
Los resultados también apuntan a que los cambios en la forma y la comunicación de las mitocondrias actúan como un regulador natural que ayuda a evitar un exceso de señalización de interferón, un fenómeno que en otros contextos se asocia a autoinflamación.
Evidencias y enfoque experimental
Para alcanzar estas conclusiones, el equipo combinó análisis metabólicos, microscopía avanzada y modelos celulares y animales. En las observaciones, el tratamiento con IFN-I aumentó la captación de células apoptóticas por los macrófagos.
El estudio señala que, cuando falta ISG15, esa mejora desaparece, lo que refuerza su papel en el mecanismo descrito. También se comprobó que las variaciones en la dinámica mitocondrial contribuyen a modular la intensidad de la señal de interferón.
En este marco, David Sancho, director del laboratorio de Inmunobiología del CNIC, expuso que el hallazgo aporta un mapa renovado de cómo las señales antivirales se coordinan con el metabolismo celular para equilibrar defensa y reparación. Según lo indicado, comprender y modular este eje podría orientar estrategias para acelerar la resolución de la inflamación en distintas patologías o para ajustar tratamientos basados en interferón, con el objetivo de maximizar beneficios y reducir efectos no deseados.
Contexto: IFN-I y resolución de la inflamación
Durante una infección, el sistema inmunitario activa defensas con rapidez y desencadena una inflamación que resulta beneficiosa. Sin embargo, la normalización del tejido exige que esa inflamación se resuelva. En ese equilibrio resultan esenciales los macrófagos, células especializadas en fagocitar células que han muerto por la infección viral y en reparar el daño tisular asociado a la infección o a la reacción inflamatoria.
El IFN-I es una citoquina capaz de promover respuestas inflamatorias o antiinflamatorias según el contexto de la enfermedad. Activa un programa específico denominado genes estimulados por IFN-I. Cuando está controlada, la inflamación ayuda a que los macrófagos limpien con mayor eficacia las células muertas y reparen el daño tisular asociado, por ejemplo, a infecciones virales.
El estudio aborda cómo el IFN-I regula la función de los macrófagos para resolver la inflamación. Según los datos, cuando los macrófagos detectan ácidos nucleicos asociados a infecciones virales dentro de la célula, se produce un cambio metabólico: la mitocondria reduce el potencial de membrana, pero mantiene su funcionamiento. Este cambio se desencadena por la producción de IFN-I en respuesta a la infección viral, su unión al receptor de IFN-I en el macrófago y la activación de la producción de ISG15.
Colaboraciones y financiación
El trabajo se realizó en colaboración con equipos dirigidos por Susana Guerra, de la Universidad Autónoma de Madrid, y Francisco Sánchez-Madrid, del Hospital Universitario La Princesa, de Madrid.
La investigación contó con financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades; la Agencia Estatal de Investigación; la Comunidad de Madrid; la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer; Worldwide Cancer Research; Unión Europea-ERC; la Organización Europea de Biología Molecular; Marie Sklodowska-Curie Actions; la Fundación CRIS contra el cáncer y la Fundación la Caixa.
