Degradación dirigida de proteína frena tumores de pulmón en ratones sin evitar resistencias
- Degradación dirigida de proteína en tumores de pulmón
- Metodología y resultados del estudio
- Resistencia tumoral a la degradación de KRAS
Degradación dirigida de proteína en tumores de pulmón
Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca han demostrado que la degradación dirigida de una proteína clave puede hacer retroceder tumores de pulmón en modelos de ratón, aunque no logra impedir la aparición de resistencias. Este trabajo contó con la colaboración del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona.
Publicado en la revista Cancer Research, el estudio detalla que esta degradación se focaliza en la versión mutada de la proteína KRAS, lo que ha mostrado una reducción significativa en tumores de adenocarcinoma de pulmón en modelos preclínicos animales. KRAS es uno de los genes más comúnmente mutados en el cáncer, presente en aproximadamente un tercio de los adenocarcinomas pulmonares.
Las mutaciones provocan que la proteína KRAS permanezca activa de forma continua, enviando señales que fomentan el crecimiento tumoral. En años recientes, se aprobaron medicamentos dirigidos a la variante KRAS G12C, pero su eficacia es limitada debido a la eventual aparición de resistencias tumorales. Para otras mutaciones relevantes, como KRAS G12V – objeto de estudio en esta investigación –, aún no existen tratamientos específicos aprobados, aumentando la importancia de explorar nuevas técnicas, como la degradación dirigida.
Metodología y resultados del estudio
La degradación dirigida se basa en emplear moléculas que se unen a la proteína mutada y la acercan a la maquinaria celular responsable de su eliminación, similar a un "apagado" genético pero mediante compuestos químicos. Dado que no existen degradadores efectivos y aprobados para KRAS, el equipo usó una estrategia que añade una etiqueta a la proteína KRAS G12V para controlar su degradación.
Los tumores en ratones se crearon a partir de células que portan esta versión etiquetada y degradable de KRAS G12V. Se monitorizaron en tiempo real gracias a señales luminosas emitidas por las células tumorales, lo que permitió observar el crecimiento y la respuesta al tratamiento. Tras aplicar un compuesto específico para degradar KRAS G12V, se registró una regresión notable en pocos días.
Los análisis pulmonares confirmaron que la degradación de KRAS apagaba las señales que impulsan la proliferación celular, disminuía el número de células en división y aumentaba la muerte celular programada. También se observó una modificación en el entorno inmunitario alrededor del tumor, aunque en ratones sin sistema inmune funcional la regresión fue similar al principio, lo que indica que la desaparición temprana del tumor se debe principalmente a cambios en las células cancerosas mismas.
Resistencia tumoral a la degradación de KRAS
A pesar de la fuerte regresión inicial, los tumores regresaron en varios animales tras un periodo prolongado. El análisis de estos tumores resistentes mostró que la proteína KRAS G12V seguía presente en la mayoría de los casos, lo que indica que la resistencia no implica dejar de depender de KRAS, sino que las células dejan de degradar la proteína eficazmente.
Los investigadores, miembros del Programa de Mecanismos Moleculares del Cáncer del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca y del IRB Barcelona, indicaron que al restaurar los niveles originales de proteína, los tumores continúan siendo dependientes de KRAS oncogénico. Proponen que combinar o alternar diferentes fármacos dirigidos a la misma diana, como degradadores e inhibidores, puede ser una estrategia para retrasar o superar la resistencia.