El CNIO revela que la proteína CCDC6-RET se autoactiva y potencia varios cánceres
- Avance en la investigación de CCDC6-RET
- Mecanismo de autoactivación
- Implicaciones terapéuticas y estructura
Avance en la investigación de CCDC6-RET
Una pesquisa realizada por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha encontrado que la proteína CCDC6-RET, relacionada con diferentes tipos de cáncer, puede autoactivarse, es decir, iniciar su función celular de manera autónoma. Esta activación ocurre de forma acelerada, mucho más rápido que en el caso de proteínas normales.
El descubrimiento, dado a conocer en la revista Nature Communications, abre oportunidades para desarrollar métodos que bloqueen esta proteína, considerada un desafío histórico en la investigación del cáncer.
CCDC6-RET fue identificada hace ya más de 30 años y ha sido ampliamente estudiada, sobre todo debido a su influencia en el cáncer tiroideo y el adenocarcinoma pulmonar. Sin embargo, aún se desconocían muchos aspectos de su mecanismo molecular y estructural, según indican Iván Plaza, líder del Grupo de Quinasas del CNIO y autor principal, y Ana Martín-Hurtado, primera firmante del estudio.
Mecanismo de autoactivación
Los investigadores detallan que en ocasiones, dos genes se fusionan anormalmente, formando una nueva entidad única. Algunos genes tienen mayor predisposición a estas fusiones, que son frecuentes en la formación de tumores. Las proteínas resultantes de estos genes fusionados, denominadas quimeras, pueden mostrar una actividad mucho mayor que las proteínas derivadas de genes por separado.
El gen RET, que normalmente cumple un papel clave en la proliferación celular, es uno de los genes más inclinados a fusionarse. La proteína CCDC6-RET surge de la unión del gen RET con otro gen distinto. Aunque ya se considera un posible objetivo terapéutico, se desconocían tanto su estructura como el detalle de su funcionamiento.
El nuevo trabajo describe la estructura de CCDC6-RET y confirma que puede activarse sin necesitar la intervención de otras proteínas. Además, la autoactivación se produce a una velocidad considerablemente mayor que la activación de la proteína RET no fusionada, lo que resulta especialmente relevante en su función oncogénica.
Implicaciones terapéuticas y estructura
El CNIO ha identificado cómo ocurre esta autoactivación. Normalmente, la proteína RET se activa añadiendo grupos fosfato a sus componentes de forma progresiva. Estos fosfatos provienen de moléculas de ATP, la fuente de energía celular, que al ceder un fosfato se transforma en ADP.
En contraste, CCDC6-RET activa todos sus componentes simultáneamente y, tras extraer un fosfato de ATP, puede recuperar energía a partir del ADP, como si usara la energía residual para reactivarse. Esta realimentación es una novedad científica.
Según Plaza, es la primera vez que se documenta una quinasa que puede utilizar tanto ATP como ADP para su activación. Esto puede estar vinculado al distinto metabolismo que presentan las células tumorales en comparación con las normales.
Esta capacidad dual para obtener energía puede otorgar al cáncer mayor adaptabilidad frente a condiciones difíciles, como la falta de nutrientes o la acción de fármacos específicos.
El estudio indica que comprender en detalle este mecanismo es crucial, ya que los tratamientos actuales dirigidos a fusiones de RET podrían ser insuficientes si no consideran este modo doble de activación.
Además, el trabajo presenta un modelo tridimensional de CCDC6-RET, obtenido mediante técnicas combinadas de biología estructural e inteligencia artificial. Han logrado visualizar la proteína tanto en estado inactivo como activo, describiendo los cambios moleculares implicados.
Se trata de la primera fusión oncogénica del gen RET con información detallada sobre su estructura y mecanismo, un avance que permitirá aplicar el enfoque a otras fusiones similares, actualmente descritas en al menos 20 tipos de cáncer.