La proteína C3G limita el crecimiento del linfoma de células B pero impulsa la metástasis
Un estudio reciente realizado en modelos celulares y validado en ratones ha revelado un papel dual de la proteína C3G en el linfoma de células B. La investigación, llevada a cabo por expertos del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca-FICUS) y el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca, encontró que C3G puede tanto inhibir el crecimiento tumoral como favorecer la metástasis.
La función de C3G actúa como un "interruptor" que controla la activación de Rap1, una molécula fundamental para la adhesión, proliferación y movilidad celular. En pacientes con linfoma no Hodgkin, una mutación específica (Y554H) desactiva el mecanismo de freno natural de esta proteína, lo que provoca una activación permanente de Rap1.
- Mutación C3G y Rap1
- Impacto en el crecimiento y la muerte celular
- Adhesión y metástasis celular
- Modelos animales y confirmación in vivo
- Implicaciones terapéuticas
Mutación C3G y Rap1
Utilizando la herramienta de edición genética CRISPR, los investigadores introdujeron la mutación Y564H en células de linfoma para analizar sus efectos. Las células alteradas mostraron una activación constante de Rap1, independientemente de si estaban en reposo o estimuladas a través del receptor BCR de las células B o la molécula CXCL12.
Impacto en el crecimiento y la muerte celular
Esta activación sostenida de Rap1 redujo la expresión de c-Raf, bloqueando el crecimiento descontrolado y provocando hasta un 50% menos de proliferación celular en un periodo de 72 horas. Además, las células mutadas tenían niveles disminuidos de Bcl-xL, una proteína protectora contra la muerte celular, lo que aumentó su susceptibilidad a morir bajo condiciones de estrés.
Adhesión y metástasis celular
La mutación también disminuyó la actividad de Rac2, una proteína que contribuye a la adhesión de las células sanguíneas a su entorno. Como resultado, las células mutadas se adherían menos a las proteínas del microambiente y a las paredes de los vasos sanguíneos, lo que facilitó su escape y migración hacia otros tejidos en un 50% más. El análisis genético reveló múltiples cambios en los sistemas relacionados con el movimiento y la adhesión celular.
Modelos animales y confirmación in vivo
Para validar estos hallazgos en condiciones fisiológicas, se introdujeron células tumorales con la mutación en ratones. Después de 21 días, los animales con células mutadas presentaron más focos metastásicos, especialmente en el hígado, que eran pequeños pero numerosos, en comparación con los controles. Además, los clones con menor expresión de C3G mostraron aún una mayor diseminación de la enfermedad.
Implicaciones terapéuticas
La investigadora Alba Morán-Vaquero resaltó que estos resultados confirman el doble papel de C3G: actúa como supresor del crecimiento tumoral mediante Rap1, pero promueve la metástasis al inhibir Rac2 y reducir la adhesión celular. Por su parte, Carmen Guerrero subrayó que C3G puede ser un marcador para predecir la dispersión del linfoma y representa un objetivo potencial para desarrollar tratamientos que detengan el tumor sin fomentar la metástasis.