Investigadores del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) han demostrado que reducir la actividad del oncogén MYC en melanoma modifica el perfil de expresión génica de las células tumorales, haciendo que el tumor pase de ser agresivo a ser similar al de pacientes con tumores de buen pronóstico.
El melanoma cutáneo, el cáncer de piel más agresivo, es el quinto cáncer más diagnosticado en Europa y una de las causas más frecuentes de muerte por cáncer. Su incidencia y las tendencias de mortalidad están aumentando. En 2020, más de 105.000 personas fueron diagnosticadas y 16.000 fallecieron a causa de esta enfermedad en países de la Unión Europea. La principal razón de la alta tasa de mortalidad asociada con el melanoma es su naturaleza altamente agresiva y metastásica.
Aunque el desarrollo de nuevas terapias ha mejorado la supervivencia de pacientes con melanoma, una alta proporción de ellos no se benefician de ellas debido a resistencias innatas o adquiridas, lo que genera una necesidad imperiosa de nuevos tratamientos.
En condiciones normales, MYC es un factor de transcripción que regula la activación de genes relacionados con la división de las células de forma ordenada. Sin embargo, esta actividad está desregulada en la mayoría de los cánceres humanos, de forma que MYC impulsa la transcripción de genes relacionados con el crecimiento descontrolado de las células tumorales y de genes involucrados en el desarrollo de metástasis y de recidivas.
Por ese motivo, MYC es un objetivo muy buscado en el tratamiento del cáncer. La molécula Omomyc, desarrollada en el VHIO a través de su spin-off Peptomyc, es una mini-proteína terapéutica capaz de inhibir el gen MYC.
"Se trata de la primera mini-proteína dirigida a MYC que ha superado con éxito un ensayo fase I cuyos resultados han demostrado que es capaz de inhibir la función de este oncogén de una forma segura y efectiva" explica la doctora Laura Soucek, profesora ICREA, codirectora del Programa de Investigación Traslacional y Preclínica y jefa del Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales del VHIO.
LA DESREGULACIÓN DE MYC EN MELANOMA
En melanoma, la desregulación de MYC que implica una sobreexpresión de la proteína se asocia a una mayor agresividad del tumor y a varias vías de adquisición de resistencia a tratamientos. Por lo tanto, la inhibición de MYC parece prometer un impacto terapéutico importante en todos estos contextos.
En este estudio, publicado en la revista científica 'Genes&Development', los investigadores han demostrado que "reducir la huella transcripcional de MYC gracias a la expresión transgénica de Omomyc da como resultado una reducción importante del crecimiento del tumor y una anulación clara de su capacidad metastásica, independientemente de la mutación que presente el melanoma", explica el doctor Mariano F. Zacarías-Fluck, investigador del Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales del VHIO y primer autor del estudio.
"Hemos visto que, al inhibir MYC, dejan de transcribirse los genes relacionados con el crecimiento y la proliferación celular, y el perfil de expresión génica de las células tumorales cambia y pasa de ser agresivo a volverse similar al que presentan pacientes de melanoma con buen pronóstico, lo que nos lleva a evaluar el potencial terapéutico de este enfoque para tratar pacientes de melanoma", dice Soucek.
Los investigadores realizaron este estudio inicialmente 'in vitro' en 9 líneas celulares de melanoma con distintos tipos de mutaciones. La expresión de Omomyc en las células tumorales redujo los niveles de MYC y disminuyó significativamente la proliferación de las células en todas las líneas, independientemente del perfil mutacional del tumor, y también indujo la muerte celular.
Los resultados de los modelos 'in vitro' llevaron a los investigadores a estudiar el efecto de Omomyc en dos modelos de ratones de dos tipos de melanoma muy agresivos. "En conjunto, los resultados del estudio en modelo animal muestran que Omomyc reduce la proliferación de células de melanoma y provoca la regresión del tumor 'in vivo', reduce su capacidad metastásica y previene su recurrencia después de la extirpación quirúrgica del tumor primario" explica Zacarías-Fluck.
Así, los resultados de este estudio sugieren que la inhibición de MYC a través de la mini-proteína terapéutica Omomyc podría tener un beneficio clínico en pacientes con melanoma, si bien esto se tendrá que evaluar en ensayos clínicos futuros.
